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科学研究
警惕:达沙替尼治疗过程中可增加肺动脉高压风险
   澳大利亚墨尔本市 Peter MacCallum 癌症中心(PMCC)的 Tatarczuch 博士等收集了自 2005 年 4 月到 2013 年 7 月期间在该中心登记服用达沙替尼治疗合并肺部不良事件的病例,并对此进行系统性回顾分析,最后指出达沙替尼治疗过程中可增加罹患肺部疾病的风险,该研究结果发表在近期的 American Journal of Hematology 杂志上。

    达沙替尼(dasatinib)为第二代酪氨酸激酶抑制剂(TKII),应用于伊马替尼耐药或不能耐受的各期慢性髓系白血病(CML)和费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(ALL)患者的治疗。而早在 2011 年美国食品药品管理局(FDA)警告达沙替尼可能会增加肺动脉高压(PAH)风险。

    研究者首先通过回顾 Shah 等人报道的达沙替尼可能致肺部不良事件(PAE)发生的文献,指出肺动脉高压(PAH)是达沙替尼治疗过程中出现的少见且严重的并发症。而肺动脉高压的发生似乎与剂量或治疗时间长短关系不大。作者同时也发现年龄可以作为 PAE 发生的一项预测因素。

    研究人员总共统计出 33 例患者,并进行筛选分类:26 例患者为慢性粒细胞白血病慢性期,3 例为慢粒加速期,1 例为慢粒急变期,1 例为 Ph 阳性的急性淋巴细胞白血病。同时按照发病人数、疾病发生特点、并发症、病理类型、放疗病史、酪氨酸激酶抑制剂(TKI)用药史、发病时状况以及不良反应等项目从电子病历中进行提取,统计方法采用非参数检验。

    肺部不良事件的检查方法为肺动脉高压测定和影像学检查,肺部不良反应发生( PAE )组及非肺部不良反应发生 (Non-PAE) 组的病例特征如表 1 示。肺动脉高压的测定标准为:超声心动图(TTE)检测右心室收缩压(RVSP)> 30 mmHg,并据此细分为两个亚组,一组为已确诊的肺动脉高压( PAH )组(RVSP > 36 mmHg), 一组为单纯右心室收缩压增高组(RVSP=30-36mmHg) 。

    统计结果显示:PAE 组为 13 例,占总数 39 %;9 例肺动脉高压升高的患者中有 5 位的右心室收缩压(RVSP)> 36 mmHg,最常见的症状是呼吸困难(85 %)、咳嗽(54 %)、外周水肿(31 %)和乏力(23 %)。

    在肺动脉高压的亚组中,总共有 5 例通过影像学检查发现胸腔积液,并应用心血管药物治疗,其中 2 例进行了胸腔穿刺手术,4 例停用达沙替尼治疗,1 例减少了达沙替尼的用药剂量;3 例调整达沙替尼治疗后(2 例停药,1 例患者减量)呼吸困难症状消失。之后的随访中有 2 例患者超声心动图检查发现右心室收缩压(RVSP)恢复正常,另有 2 例患者在停药 9 个月后右心室收缩压仍持续升高至 49 mmHg。

    在单纯右心室收缩压增高亚组中,4 例患者有 2 例并发胸腔积液,其中 1 例进行了血管活性药物治疗,另外一例进行了胸腔穿刺;有 2 例患者停用达沙替尼治疗,1 例患者减少了剂量。2 例患者在停药后呼吸困难症状好转,另外 2 例持续用药患者因数据未进行登记而无法统计。只有 1 例患者的右心室收缩压恢复正常。

    共有 4 例患者合并胸腔积液时并未进行肺动脉高压检查,3 例患者调整了达沙替尼的治疗(2 例停药, 1 例减量维持 )。这 4 例患者全部进行了干预治疗:3 例行胸腔穿刺引流,1 例行胸膜固定术。有 2 例患者同时应用药物治疗。总共 7 例死亡患者,包括 PAE 组 5 例患者,其中 2 例患者为达沙替尼导致的肺动脉高压。

    研究者承认尽管该研究为回顾性小样本的研究,但是他们观察到与之前的临床研究相比肺动脉高压的发病率并不低,并建议医师在将第二代 TKIs 作为一线治疗 CML 时,应该考虑这个重要的并发症。也建议患者在治疗前需进行胸部影像学和超声心动图的检查,尤其是老龄患者。早期肺部不适症状的检查至关重要,特别是呼吸困难或无法解释的咳嗽,而合并胸腔积液的患者更应该进行肺动脉高压检测。 

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