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科学研究
新型抗 -HCV 感染方案或可致重度肺动脉高压
    法国 Marseille 市 Timone 医院肺动脉高压(PHA)区域中心的 Renard 博士等报告,有 3 例患者在使用了以 sofosbuvir(索非布韦)为基础的抗 -HCV 感染治疗后,出现了重度 PAH。文章发表在近期的 Chest 杂志上。
病例分享
    病例 1:患者为男性,48 岁。因为 HIV/HCV 基因型 1b 合并感染,已接受了 24 周的 sofosbuvir+ 利巴韦林(RBV)治疗。治疗前,患者通过瞬时弹性成像(FibroScan)评估的肝脏纤维化评分为 F4;且临床评估、CT 扫描和上消化道内镜检查等,没有发现任何门静脉高压症的证据。在 2010 年,该患者曾接受了为期 1 年的干扰素 + RBV 治疗,但没有取得持久的病毒学应答。
    其 HIV 抗病毒治疗包括恩曲他滨、替诺福韦酯和拉替拉韦,血清 HIV RNA 已无法检出,且 CD4 淋巴细胞计数为 1154 cells/mL。该患者还在接受定期进行心脏监测的冠状动脉疾病的治疗。但在开始 sofosbuvir 治疗的 4 个月前和 2 个月后进行的 2 次连续性检查中,超声心动图并未发现其存在 PAH 表现(无右心室扩大及室间隔矛盾运动、收缩期动脉压为 30 mm Hg)。
    在完成抗 -HCV 治疗 2 周后,该患者因逐渐加重的呼吸困难(WHO 功能分级 III/IV 级)及晕厥,而被诊断为重度 PAH。随后,其接受了波生坦作为 PAH 的特异性治疗,但仅取得了临床症状仅部分改善。回顾性分析显示,患者在 HCV 治疗前一次超声心动图和胸部 CT 检查中存在的轻度异常(分别显示右心室肥厚和肺动脉主干扩张),可能已是其临床前 PAH 的表现。
    病例 2:患者为女性,50 岁。因为 HIV/HCV 基因型 1a 合并感染,已接受了 24 周的 sofosbuvir+ daclatasvir 治疗。其通过 FibroScan 评估的肝脏纤维化评分为 F4;且没有任何门静脉高压症的证据。患者先前未接受过任何抗 -HCV 治疗。所用的抗 HIV 感染治疗为恩曲他滨、替诺福韦酯和 dolutegravir,且血清 HIV RNA 已无法检出,CD4 淋巴细胞计数为 624 cells/mL。
    该患者自 2006 年开始使用波生坦治疗其 PAH,并定期进行监测。在启动 DAA 治疗前 1 个月,患者的 WHO 功能分级为 II 级;脑钠肽水平正常,为 88 pg/mL;6 分钟步行距离为 550 米。治疗前的超声心动图(ECG)检查显示轻度室间隔矛盾运动、轻度三尖瓣反流、肺动脉收缩压 75 mm Hg、右心室无扩大且收缩功能正常、三尖瓣瓣环平面收缩期偏移 23 mm。
    患者一年前的 ECG 参数与上述相似,且多次复查脑钠肽水平均正常,提示其 PAH 稳定。在完成抗 -HCV 治疗数周后,该患者因呼吸困难加重和晕厥先兆,而被诊断为 PAH 急性加重伴血流动力学极不稳定状态和右心衰竭。该患者在 ICU 内迅速接受了静脉用依前列醇治疗。4 个月后,其临床和血流动力学得到了持续改善。
    病例 3:患者为女性,60 岁。患有 HCV 基因型 1a 感染及肝硬化。其 Child-Pugh 分级及终末期肝病模型评分分别为 6 分和 8 分,并有门脉高压症病史(食管静脉曲张和腹水)。因为对先前(2014 年)的 IFN+RBV 治疗无应答,医生准备为其实施 24 周的 sofosbuvir+daclatasvir 抗病毒治疗。
    在开始这些 DAA 治疗前,患者有轻度呼吸困难(WHO 功能分级 II 级),但没有行进一步的检查。经 DAA 治疗 8 周后,其因呼吸困难迅速恶化及晕厥,而被诊断为 PAH。
    患者在 ICU 接受了序贯给药的联合 PAH 治疗(西地那非,然后静脉使用依前列醇和波生坦),以及静脉使用的升压药治疗后,其临床和血流动力学状况迅速获得了长达 4 个月的改善。而其抗病毒治疗在入院后(开始抗病毒治疗 2 个月后)即停用。
    以上 3 例患者在诊断为严重 PAH 时的 HCV 病毒载量均为阴性。
临床讨论
    根据最新的临床分类,PAH 可能与某些疾病相关,其中包括 HIV 感染、门静脉高压症,以及药物或毒素暴露等。在已知与 PAH 发生相关的药物中,抑制食欲的药物被认为是「肯定的」危险因素,而α干扰素(IFN-α)则是「可能的」危险因素。
    目前,随着强效且安全的新型直接作用抗病毒药物(DAA)的出现,人们已可使用无干扰素的方案来治疗慢性丙型肝炎。而 sofosbuvir 作为这类 DAA 中的一种口服核苷酸类似物,可以抑制 HCV 聚合酶,进而快速抑制 HCV 的复制。
    先前的数据表明,sofosbuvir 联合利巴韦林(RBV)和最近的其他新型 DAA(如 daclatasvir,simeprevir,或 ledipsavir),可以治愈至少 85% 的慢性 HCV 感染患者。因此,其已被纳入大多数无干扰素的抗 -HCV 治疗方案中(包括任何基因型和任何肝纤维化程度的 HCV),且患者的耐受性良好,没有任何严重不良事件发生。甚至在患者存在门脉高压症或 HIV 感染等与 PAH 相关疾病的情况下,也无 PAH 发生。
    尽管在接受无干扰素抗 -HCV 治疗方案的患者中,非特异性呼吸困难被认为很常见,且劳力性呼吸困难也较常见。但据本文作者所知,此前还没有患者因为使用以 sofosbuvir 为基础的抗 -HCV 治疗,而出现新获诊断的 PAH 或原有 PAH 恶化的报告。
    在本文所报告的 3 例患者中,第 2 例患者先前已确诊为 PAH,第 1 例患者则为可能的临床前期 PAH;而且这些 PAH 可能与 HIV 感染(例 1 和例 2)、门静脉高压症(例 3)、或曾经的干扰素治疗(例 1、例 3)等因素有关。但 HIV 和门脉高压症所致的 PAH,在诊断时的初始临床表现罕有如此严重者(WHO 功能分级 IV 级、晕厥、临床病情快速进展、低心输出量等)。
    其次,DAA 治疗前的反复评估表明,先前已有 PAH(例 1)及冠状动脉疾病(例 2)患者的心功能均稳定。此外,据 Savale 等的研究,干扰素所致 PAH 患者的血流动力学和临床特点多不严重。而这些均不符合本文所报告患者的特点。相反,根据法国药物警戒指南及上述患者 PAH 事件的发生时间,提示其与包括 DAA sofosbuvir 在内的抗 -HCV 治疗之间存在关联。
重点梳理
1. 临床医生应该注意 HCV 感染患者使用新型 DAA 治疗与 PAH 发生之间的潜在风险。
2. 在 DAA 治疗期间,应对那些先前被诊断为 PAH 或存在 PAH 危险因素的患者,进行仔细的心脏监测。
3. 鉴于此类 PAH 潜在的严重程度,其一旦发生,应尽快转往相关的专家中心进行确诊和特异性的 PAH 治疗。
4. 对于疑似 DAA 诱发或导致加重的 PAH 病例,应及时报告给政府和药品生产企业的有关部门。
友情链接: 广州医科大学 广州呼吸疾病研究所 好大夫在线 365心血管网 广医附一 中华医学会 丁香园 广东省实验动物信息网
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